KidamySynSynthèse totale convergente de la kidamycine


Résumé du projet

Le projet KidamySyn, proposé sur la base d’une collaboration entre 3 équipes de 3 laboratoires distincts (Nantes, Rennes et Le Mans) consiste à effectuer la première synthèse totale d’un membre de la famille des pluramycines : la kidamycine. Ce projet, déjà présenté sur l’appel d’offre de l’ANR en 2013 a été classé sur liste complémentaire et a fait l’objet de remarques très encourageantes de la part des experts. Cela nous a conduit à apporter diverses informations complémentaires, à revoir légèrement la répartition des tâches ainsi qu’à proposer diverses alternatives synthétiques au niveau de certaines étapes. Le projet a été accepté pour financement en 2014.
Les pluramycines possèdent un squelette 4H-anthra[1,2-b]pyran-4,7,12-trione sur lequel sont greffées deux unités glycosidiques (D-angolosamine et L-vancosamine) ainsi qu’une chaîne latérale de structure variable souvent insaturée ou possédant un motif époxyde. Leur structure tétracyclique angulaire se rapproche de celle des angucyclines, représentant elles-mêmes une classe importante de produits naturels. Outre leur structure remarquable, de nombreux membres de la famille des pluramycines possèdent des activités biologiques prometteuses, ce qui en fait une cible particulièrement intéressante.
S’inspirant de notre expérience commune acquise dans le domaine de la synthèse de molécules naturelles, en particulier d’angucyclines et dans la mise au point de méthodologies de synthèse innovantes, nous nous proposons de réaliser la synthèse totale de la kidamycine en suivant une stratégie convergente transposable dans un deuxième temps à d’autres pluramycines et analogues simplifiés pouvant posséder un meilleur profil thérapeutique.
Nous nous intéresserons tout d’abord à la synthèse de la kidamycinone représentant la partie aglycone de la kidamycine. Nous envisageons de bâtir le squelette pluramycinone de manière inédite et extrêmement convergente par la création du cycle B par une réaction de Diels-Alder mettant en jeu de nouvelles entités diènes et diénophiles. Après avoir mis au point les différentes voies d’accès aux composés diéniques portant la chaîne latérale souhaitée ou un précurseur de celle-ci, nous étudierons leur réactivité avec des diénophiles partenaires suivant un degré de complexité croissant.


L’objectif principal du projet consistant en la synthèse de la kidamycine nécessitera la synthèse d’un diénophile porteur de deux fonctions C-glycosides afin de l’engager dans la réaction clé de cycloaddition avec les diènes développés précédemment. Les approches synthétiques rapportées dans la littérature récente mentionnent les difficultés rencontrées dans l’installation stéréosélective des deux motifs glycosidiques par glycosylation directe, plus particulièrement pour celle de la L-vancosamine. Nous proposons quant à nous une stratégie basée sur la C-glycosylation directe avec la D-angolosamine, suivie de l’introduction du glycal de la vancosamine. La configuration alpha requise sur la L-vancosamine sera contrôlée lors de l’étape clé précédant la cycloaddition [4+2] qui permet le couplage des partenaires diènes et diénophiles développés précédemment. Un nombre limité d’étapes d’aménagements fonctionnels doit permettre d’accéder à la molécule finale.
Cette approche convergente pourra par la suite être appliquée à la synthèse d’autres membres de la famille pluramycine et d’analogues en vue d’établir un profil structure-activité et orienter de futures recherches vers la synthèse molécules plus actives.
Les résultats préliminaires déjà acquis au sein de nos équipes respectives et l’examen de la littérature permettent de penser que la synthèse totale de la kidamycine basée en partie sur des stratégies de synthèse innovantes pourra être menée à son terme dans le temps imparti et suivant le programme détaillé dans le projet.

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