Présentation du Projet

Oxaprolines Polyfonctionnelles : Synthèse Asymétrique via Cycloaddition Dipolaire-1,3, Evaluation en tant que Nouveaux Organocatalyseurs et Précurseurs d’Aminoacides Disubstitués et Contraints.

Le projet OXAPROL est soumis pour la seconde fois à l'ANR-projet blanc et n'a aucun lien avec un projet antérieurement soumis à l'ANR.
Proposé dans sa nouvelle forme sur la base d'une collaboration entre 3 équipes de 3 Laboratoires distincts (Le Mans, Grenoble, Montpellier), ce projet intervient dans trois domaines importants de la recherche en chimie organique fine :
- le contrôle de l’énantiosélectivité dans des réactions péricycliques à haut potentiel synthétique
- le développement de nouveaux orrganocatalyseurs
- la synthèse asymétrique d’aminoacides non naturels inédits, en vue d'applications d’intérêt biologique

Le premier objectif de ce projet est l’extension du champ des réactions de cycloaddition dipolaire-1,3 énantiosélectives au cas des nitrones dérivant formellement d’alpha amino-acides. L’idée est d’exploiter la propriété remarquable qu’ont ces cétonitrones de posséder une configuration E stable en solution, contrairement aux aldonitrones dérivant formellement de la glycine. Ces éléments sont favorables à la mise au point de conditions permettant un double stéréocontrôle, cis/trans et énantiofacial, par l’utilisation d’un acide de Lewis ou de Brönsted approprié en tant que catalyseur chiral.

Ce type d’hétéroadduit isoxazolidinique, possédant un centre quaternaire porteur de deux chaînes fonctionnelles, a été décrit récemment par notre groupe sous forme racémique mais n’est pas connu à l’état d’énantiomère pur. Il présente un potentiel synthétique élevé, par son aptitude avérée à subir (i) une déprotection chimiosélective sur l’azote (ii) la rupture de la liaison N-O via N-transprotection.

Le second objectif de ce projet est d’accéder par la voie « cycloaddition dipolaire-1,3 / N-déprotection » à une famille d’analogues de 5-oxaprolines énantiopures (X), et à leur évaluation en tant qu’organocatalyseurs énantiosélectifs. Singulièrement, bien que la simple L-oxaproline soit connue depuis 30 ans, aucune mention n’est faite dans la littérature d’utilisation d’oxaprolines en organocatalyse. Les effets stéréoélectroniques et stériques induits par la structure contrainte des oxaprolines de type X sur leur activité catalytique et leurs propriétés de sélectivité. Ces nouveaux catalyseurs seront évalués de façon comparative avec les organocatalyseurs de référence sur quelques réactions bien ciblées comme celle décrite par Heaney et coll (L. Doyle, F. Heaney, Tetrahedron 2011,67,  2132).

La possibilité d'incorporer ces oxaprolines dans des organocatalyseurs peptidiques plus élaborés et connus pour leur efficacité, ( tels que des tripeptides contenant la proline) sera également étudiée.

Le troisième objectif du projet concerne la synthèse asymétrique de différentes classes d’aminoacides disubstitués (AAD) : alpha,alpha , beta,beta ( homoglycines beta3,beta3-disubstituées) et gamma,gamma (bis-homoglycines gamma4,gamma4 -disubstituées ). Pour cet objectif, différentes stratégies de transformations des adduits incluant une étape de rupture de la liaison N-O seront éprouvées. Une voie de synthèse efficace vers une large gamme d’aminoacides énantiopurs présentant deux chaines fonctionnelles distinctes sur un centre quaternaire (difficiles d’accès par d’autres méthodes) pourrait être ainsi ouverte. Différents axes seront poursuivis : (i) la synthèse d’ alpha ou beta amino-acides contraints par un cycle. (ii) la formation de nouveaux cyclodipeptides alpha,alpha ou beta,beta. Un autre champ d'application d'Oxaprol en synthèse peptidique concernera la synthèse d'oligomères d'oxaproline, leur étude conformationnelle et leur évaluation biologique.
L'incorporation d'AAD dans des oligopeptides, en vue de générer un «ordre local« grâce aux liaisons hydrogène crées entre les fonctionnalités présentes sur les 2 chaines fonctionnelles de l'AAD et l'environnement peptidique, constitue un objectif plus lointain du projet mais une réelle perspective : l'intérêt biologique de promouvoir des amino-acides contraints capables d'agir comme inducteurs conformationnels de peptides est réel.

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