Synthèse de molécules bioactives

Synthèse totale convergente de la kidamycine

Membres intervenants:  Gilles Dujardin, Christine Saluzzo, Stéphane Guillarme, Arnaud Martel

Collaboration : Sylvain Collet (Porteur), Jacques Lebreton, Monique Mathé-Alainmat (CEISAM, Nantes); Bertrand Carboni, François Carreaux (Institut des sciences chimiques de Rennes).

 

Le projet ANR KidamySyn, proposé sur la base d’une collaboration entre 3 équipes de 3 laboratoires distincts (Nantes, Rennes et Le Mans) consiste à effectuer la première synthèse totale d’un membre de la famille des pluramycines : la kidamycine.

 

L’objectif principal du projet porte sur la synthèse de la kidamycine et nécessitera la synthèse d’un diénophile porteur de deux fonctions C-glycosides afin de l’engager dans une réaction clé de cycloaddition avec les diènes développés précédemment. Les approches synthétiques rapportées dans la littérature récente mentionnent les difficultés rencontrées dans l’installation stéréosélective des deux motifs glycosidiques par glycosylation directe, plus particulièrement pour celle de la L-vancosamine. Nous proposons quant à nous une stratégie basée sur la C-glycosylation directe avec la D-angolosamine, suivie de l’introduction du glycal de la vancosamine. La configuration alpha requise sur la L-vancosamine sera contrôlée lors de l’étape clé précédant la cycloaddition [4+2] qui permet le couplage des partenaires diènes et diénophiles développés précédemment. Un nombre limité d’étapes d’aménagements fonctionnels doit permettre d’accéder à la molécule finale.

 

Cette approche convergente pourra par la suite être appliquée à la synthèse d’autres membres de la famille pluramycine et d’analogues en vue d’établir un profil structure-activité et orienter de futures recherches vers la synthèse molécules plus actives.

Synthèse d’analogues du Péloruside A

Membres intervenants: Catherine Gaulon-Nourry, Frédéric Legros, Pascal Gosselin, Gilles Dujardin

Collaboration : B. Carboni (SCR, Rennes), J. Lebreton, M. Mathé-Allainmat (CEISAM, Nantes)

 

Ce projet vise à construire des molécules macrocycliques originales, basées sur le squelette du péloruside A, un puissant agent antimitotique d’origine marine. Notre but est d’enrichir l’étude de la relation structure-activité de cette molécule prometteuse, mais présentant une structure complexe et peu disponible à l’état naturel. Dans ce contexte, nous avons mis au point une stratégie d’accès innovante et très convergente, basée sur une nouvelle méthodologie de double aldolisation croisée sur l’α-triéthylsilyl-α-diazocétone, développée parallèlement dans l’équipe. Ce projet, s’inscrit  dans l’axe « Valorisation des Produits de la Mer en Cancérologie » du Cancéropôle Grand-Ouest.

 

N. Zimmermann, P. Pinard, B. Carboni, P. Gosselin, C. Gaulon-Nourry, G. Dujardin, S. Collet, J. Lebreton, M. Mathé-Allainmat Eur. J. Org Chem, 2013, (12), 2303-2315 .

 

Synthèse d’analogues du KRN 7000

Membres intervenants: Stéphane Guillarme, Arnaud Martel, Gilles Dujardin, Christine Saluzzo.

Collaboration : M. Pipelier, A. Tessier, D. Dubreuil, J. Lebreton, (CEISAM, Nantes); J. Le Pendu

(INSERM, Nantes)

 

Ce projet a pour objectif de synthétiser de nouveaux analogues plus sélectifs d’alphagalactosylceramides qui possèdent de bonnes activités antitumorales et immunorégulatrices dont certains sont actuellement en étude clinique. Ce projet a obtenu le soutien de l’ANR (Galcerdéo 2009-2011) et de la région Pays de Loire dans le cadre du réseau GlycoOuest (réseau interrégional sur les Glycosciences). Les premiers résultats ont permis de valider une voie d’accès à des analogues de céramides contraints (Thèse C.S. Vu). Dans le cadre de l’ANR, une méthodologie de synthèse d’acyl-C-glycosides a été mis au point et ces composés permettent d’accéder à de nouveaux C-glycoconjugués.

  

Vu, C. S. ; Guisot-Ardes, N. ; Guillarme, S. ; Martel, A. ; Dujardin, G. ;. Pipelier, M. ; Dubreuil, D. ; Saluzzo, C. Eur. J. Org. Chem. 2012, 3727-3731.

Hunault, J. ; Diswall, M. ; Frison, J.-C. ; Blot, V. ; Rocher, J. ; Marionneau, S. ; Oullier, T. ; Douillard, J.-Y. ; Guillarme, S. ; Saluzzo, C. ; Dujardin, G. ; Jaquemin, D. ; Graton, J. ; Le Questel, J.-Y. ; Evain, M. Lebreton, J. ; Dubreuil, D. ; Lependu, J. ; Pipelier, M. J. Med. Chem. 2012, 55, 1227-1241

 

Synthèse d'analogues du Gossypol

Membres intervenants:  Anne Boussonnière, Anne-Sophie Castanet, Jacques Mortier

Collaboration :  Kim Phi Phung Nguyen (Université d'Ho-Chi-Minh-Ville, Viêt Nam)

 

Le gossypol est un pigment extrait des semences de coton. Ce binaphtalène oxygéné existe sous deux formes atropoisomères (R) et (S) et présente de nombreuses activités biologiques, notamment anticancéreuses. Notre objectif est de synthétiser des analogues du gossypol en introduisant de la diversité structurale sur les positions 5,5’ et 3,3’ grâce à des voies chimiques originales mises au point au laboratoire, notamment des réactions d’orthométallation et de métallations à distance.

 

T. T. Le, N. T. T. Chau, T. T. Nguyen, J. Brien, T. T. Thai, A. Nourry, A.-S. Castanet, K. P. Phung Nguyen, J. Mortier J. Org. Chem. 201176, 601

J. Mortier, A.-S. Castanet, N. T. T. Chau US Patent US20100331398A1, 2010, EP Patent EP2231573, 2010

J. Mortier, A.-S. Castanet, N. T. T. Chau. World Patent WO2009080949, 2009

 

Synthèse d’analogues de la Fumagilline

Membres intervenants:  Catherine Gaulon-Nourry, Pascal Gosselin

Collaboration :  J. Lebreton, F. Dénès (CEISAM, Nantes)

 

Ce projet, mené en collaboration avec J. Lebreton et F. Dénès (UMR CNRS 6513 de Nantes), a pour but la synthèse d’analogues de la fumagilline, un antibiotique naturel isolé des champignons Aspergillus fumigatus et qui présente en outre une puissante activité antiangiogénique ainsi que des propriétés antiparasitaires. Cependant, la toxicité élevée de la fumagilline a conduit à la recherche d'analogues potentiellement moins toxiques.

 

J. Totobenazara, H. Haroun, J. Rémond, K Adil, F. Dénès, J. Lebreton, C. Gaulon-Nourry, P. Gosselin, Org. Biomol. Chem., 2012,10, 502-505


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